Humboldt-Universität zu Berlin - Mathematisch-Naturwissenschaftliche Fakultät - Institut für Informatik

Disputation von Karin Zimmermann

  • Wann 18.12.2017 von 16:15 bis 17:30
  • Wo 12489 Adlershof, Rudower Chaussee 25, Humboldt-Kabinett
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Im Rahmen ihres Promotionsverfahrens verteidigt Frau Dipl.-Inf. Karin Zimmermann ihre Dissertation "Differential Splicing in Lymphoma"


 

Differential splicing in lymphoma

Alternatives Spleißen ist ein wesentlicher Mechanismus, um Proteindiversität in Eukaryoten zu gewährleisten. Gewebespezifität sowie entwicklungsrelevante Prozesse werden unter anderem massgeblich davon beeinflusst. Aberrante (alternative) Spleißvorgänge können wiederum zu veränderten Proteinisoformen führen, die verschiedenste Krankheitenwie Krebs verursachen oder zu veränderter Medikamentenwirksamkeit beitragen können. In dieser Arbeit untersuchen wir differentielles Spleißen im Kontext von Krebserkrankungen. Dazu betrachten wir drei Aspekte, die uns wichtig erscheinen.
Der erste Teil dieser Arbeit beschäftigt sich mit dem systematischen Vergleich verschiedener Methoden für die Detektion von differentiellem Spleißen in Exon-Array Daten. Mehrere Methoden wurden für diese Aufgabe entwickelt, die Übereinstimmung der jeweiligen Ergebnisse ist jedoch oft gering. Darüber hinaus gibt es bis heute keine Evaluierung dieser Methoden bezüglich des Einflusses bestimmter Datenparameter auf die Ergebnisgüte. Aus diesem Grund haben wir artifizielle Daten generiert, um Parameter wie Expressionsintensität oder die Anzahl der differentiell gespleißeten Proben pro Gruppe zu modellieren. Zusätzlich haben wir alle Methoden auf experimentell validierte Datensätze angewandt. Mit Hilfe unseres Ansatzes identifizieren wir Methoden, die über alle Szenarien hinweg robuste Ergebnisse liefern, und ermitteln bestimmte Datenparameter, die die Ergebnisgüte sowie die Qualität der angewandten Methoden beeinflussen.
Im zweiten Teil identifizieren wir Spleiß-regulatorischer Proteine, die für die beobachteten Spleissveränderungen zwischen Krebs, hier Lymphomen, und einer Kontrolle, verantwortlich sein könnten. Erkenntnisse derartiger Zusammenhänge ermöglichen ein besseres Verständnis der zugrundeliegenden Pathomechanismen und folglich bessere Therapiemöglichkeiten. Zu diesem Zweck stellen wir eine von uns entwickelte Methode basierend auf einem Netzwerkansatz vor. Hierbei werden Spleißfaktoren und differentiell gesplicete Exons in ein Netzwerk integriert und anschliessend anhand der Unterschiede in ihrer Zentralität geordnet. Wir untermauern unseren Ansatz, indem wir die Platzierung differentiell exprimierter Regulatoren unter den Topkandidaten untersuchen, und diskutieren anhand ausgewählter Beispiele die potentiellen Einflussursachen für nicht differentiell exprimierte Kandidaten.
Im dritten Teil analysieren wir die Vergleichbarkeit zweier Datentypen, generiert durch unterschiedliche Technologien, in Bezug auf die Detektion von differentiellem Spleißen. Eine Abschätzung dieser Vergleichbarkeit ist von hohem Interesse, da RNA Sequenzierung Exon Arrays nach und nach ablöst. Vergleiche dieser Art sind selten und aufgrund geringer Fallzahlen oder der Verwendung seltener Microarrays wenig aussagekräftig. Um diese Aufgabe zu lösen, entwickeln wir einen Multiebenenansatz, der den Vergleich nicht auf die Ebene des differentiellen Spleißens reduziert, sondern vorhergehende
Ebenen miteinbezieht. Um eine Beeinträchtigung der Vergleichbarkeit durch die Verwendung unterschiedlicher Methoden für die Detektion von differentiellem Spleißen zu vermeiden, wenden wir Methoden an, die für beide Technologien geeignet sind. Die Anwendung unseres Ansatzes auf zwei Datensätze identifiziert ähnliche Trends in der Vergleichbarkeit bei einer sich unterscheidenden Gesamtkonkordanz.

 

Gutachter:

Prof. Dr. Ulf Leser - Humboldt-Universität zu Berlin
Prof. Dr. Michael Hummel - Charité Berlin
Apl. Prof. Dr. Kay Nieselt - Zentrum für Bioinformatik Tübingen

Weitere Mitglieder:

Prof. Dr. Timo Kehrer - Humboldt-Universität zu Berlin
Dipl. Inf. Jörg Bachmann - Humboldt-Universität zu Berlin

 

Interessenten sind herzlich eingeladen!